Следующий удар был нанесен монастырю в 1922 году, когда из него были изъяты все предметы культового назначения, изготовленные из золота или платины и инкрустированные драгоценными камнями.
В 1924 году Выдубицкий монастырь «самоликвидировался».
Его строения позднее были переданы «городку деревообработчиков», обитатели которого не осознавали ценности доставшегося им архитектурного памятника истории и искусства.
Во время войны 1941-1945 гг., в период временной оккупации Киева, монастырскому комплексу были нанесены новые повреждения.
После освобождения города монастырские строения были отремонтированы и снова использованы не по назначению.
Например в 1948 году в зданиях архитектурного комплекса Выдубицкого монастыря размещались:
Михайловская церковь – музейное здание Ботанического сада АН УССР;
Георгиевская церковь – хранилище фондов Публичной библиотеки АН УССР;
Трапезная – склад Ботанического сада АН УССР;
Братский корпус – общежитие рабочих «Академстроя» АН УССР;
Колокольня – склад Ботанического сада АН УССР;
Дом настоятеля – жилые помещения Ботанического сада АН УССР.
В 1967 году случился пожар в Георгиевской церкви.
После ремонта «погорельца» городские власти приняли, по их мнению «правильное» решение – отдать территорию монастыря более ответственному, в отношении к историческому наследию, учреждению. С этого времени и до середины 1990-х гг. монастырский комплекс находился в ведении Института археологии Академии наук УССР.
В то же время, с 1992 года, Выдубицкий Свято - Михайловский мужской монастырь возобновил свою деятельность и здесь опять звучит слово Божье.